Antiviral activity, safety, and exposure-response relationships of GSK3532795, a second-generation HIV-1 Maturation Inhibitor, administered as monotherapy or in combination with Atazanavir±Ritonavir in a phase 2a randomized, dose-ranging, controlled trial (AI468002)
Le GSK3532795 (anciennement BMS-955176) est un inhibiteur de maturation de seconde génération, ciblant la protéine Gag du VIH1, qui inhibe le clivage final de la protéase, produisant des virions immatures non infectieux.
Il s’agit d’une étude de phase 2a, randomisée, avec dose ranging en trois parties : dans la partie A les patients infectés par un sous type B recevaient 5 à 120 mg de la molécule ou du placebo, une fois par jour pendant 10 jours.
Dans une partie B, les patients recevaient 40 ou 80 mg de la molécule associée à de l’atazanavir boosté, ou un traitement associant tenofovir emtricitabine et atazanavir boosté pendant 28 jours.
Enfin dans la partie 3, les patients infectés par un sous type C recevaient 40 ou 120 mg de la molécule ou du placebo pendant 10 jours.
L’évaluation comportait le changement de la charge virale plasmatique à J11 (parties A et C) et J29 (partie B). Les résultats montrent une diminution supérieure à 1 log de charge virale à J11 et à J29 pour des doses de GSK3532795 supérieures ou égales à 40 mg.
Dans le groupe B, les patients traités par le GSK3532795 associé à de l’atazanavir ont une réduction similaire de la charge virale comparé au groupe standard of care. La diminution maximum de charge virale était identique dans les groupes 40 à 120 mg, quel que soit le polymorphisme de Gag à l’inclusion. Il n’a pas été trouvé d’effets indésirables conduisant à un arrêt de traitement, ni d’effets secondaires graves.
Les auteurs concluent que les résultats démontrent une bonne efficacité et tolérance du GSK3532795 pour les patients infectés par un sous type B ou C, permettant la poursuite du développement de cette molécule. Cette molécule de seconde génération présente donc une efficacité intéressante, y compris en présence de polymorphisme sur Gag qui était associé à une résistance au bevirimat (BVM) (première génération dont le développement a été arrêté) (1).
Une autre interrogation sur les inhibiteurs de maturation concerne une résistance croisée potentielle en cas de résistance aux inhibiteurs de protéase, et des substitutions secondaires sur gag. Une publication concomitante (2) évalue l’efficacité in vitro du GSK3532795 sur des isolats prélevés chez des patients traités par IP, et des isolats de patients hautement résistants aux IP.
Les résultats montrent que le GSK3532795 maintient une activité antivirale sur des isolats avec résistance aux IP et/ou mutations émergentes sur Gag. Ces résultats doivent être confirmés par les études de phase 3 en cours.
1. McCallister S, Lalezari J, Richmond G et al. HIV-1 Gag Polymorphisms Determine Treatment Response to Bevirimat (PA 457). 2008. Proceedings of the XVII International HIV Drug Resistance Workshop; 10-14 June 2008; Sitges, Spain.
Sources : info-vih.com
Père Lachaise (M2 – M3)