Source : ANRS 

 

Quel est votre parcours ? Pourquoi vous êtes-vous orientées vers la recherche ?

Maël Gourvès : J’ai effectué une licence de biologie à l’université des Sciences et Techniques de Nantes avant de poursuivre dans le master « Immunologie et Maladies Infectieuses » proposé par l’Université Paul Sabatier de Toulouse.

Mon intérêt pour la recherche remonte au lycée, où le domaine de l’immunologie m’a immédiatement fasciné. Après ces années d’études, j’ai cherché à clarifier mon projet professionnel en acceptant un poste d’ingénieur de recherche dans l’unité VIH, Inflammation et Persistance dirigée par Michaela Müller-Trutwin, sous la direction d’Asier Sáez-Cirión, chef de groupe à l’époque. Un des objectifs du laboratoire était d’étudier la réponse spécifique du VIH de lymphocytes T CD8 provenant de personnes vivant avec le VIH et contrôlant l’infection. Le sujet m’a tellement passionné que je n’ai pas hésité une seule seconde lorsque la possibilité d’initier une thèse sur ce sujet précis s’est présentée à moi.

Vincent Guiraud : J’ai eu un parcours un peu atypique puisqu’après une classe préparatoire en biologie, j’ai intégré l’École Normale Supérieure Paris-Saclay où j’ai suivi un cursus de biologie avec une spécialisation en virologie.

J’ai ensuite choisi de m’orienter vers des études de médecine afin de me spécialiser en maladies infectieuses et tropicales. Au cours de mon internat, j’ai eu l’opportunité d’effectuer un stage en laboratoire en tant qu’interne en médecine. Compte tenu de ma formation préalable en virologie à l’ENS, j’ai choisi de le réaliser dans le laboratoire de virologie de la Pitié-Salpêtrière. Ayant particulièrement apprécié mon stage dans ce service, j’ai par la suite pris une disponibilité durant mon internat pour y réaliser ma thèse de sciences.

Sur quel sujet porte votre travail de thèse ?

MG : Avant mon arrivée, le laboratoire avait pu réaliser des analyses transcriptomiques à l’échelle de la cellule unique, ce qui a permis de caractériser une partie du transcriptome des lymphocytes T CD8 centraux mémoires spécifiques du VIH, en comparant des individus contrôlant naturellement l’infection avec des individus ne la contrôlant pas. C’est ainsi que le laboratoire a identifié la protéine régulatrice de la transcription ID2, retrouvée fortement enrichie chez les cellules des contrôleurs du VIH. Ceci était tout à fait surprenant, étant donné que des précédentes études réalisées chez la souris avaient identifié qu’ID2 était associée avec les fonctions effectrices et la différentiation terminale des lymphocytes T CD8 murins, une trajectoire de différentiation à l’opposée à ce que l’on observe chez les contrôleurs naturels.

J’ai alors émis l’hypothèse que la protéine ID2 avait un rôle important dans l’acquisition de la réponse optimale des lymphocytes T CD8 que l’on observe chez les contrôleurs, contrairement à son rôle initialement décrit dans la littérature. Rapidement, j’ai pu identifier que sa co-expression avec la protéine TCF1, un autre facteur de transcription, était enrichie dans des lymphocytes T CD8 mémoires, (i) dans le cadre de la réponse au cytomégalovirus chez l’homme, (ii) dans le cadre du contrôle naturel et du contrôle de l’infection suite à l’arrêt du traitement antirétroviral par le virus de l’immunodéficience simienne chez le macaque cynomolgus, et dernièrement (iii) dans le cadre du contrôle naturel du VIH chez l’humain.

VG : Ma thèse a porté sur l’intégration des rétrovirus dans le génome humain, un mécanisme clé dans l’infection par le VIH, mais également dans certaines approches de thérapies géniques utilisant des vecteurs viraux.

Tout d’abord, nous avons étudié le réservoir viral VIH chez des patients recevant des immunothérapies (anti PD1, anti PDL-1 ou anti CTLA4/PD1) dans le cadre d’un traitement anti cancéreux.  Le rationnel de cette étude reposait sur l’hypothèse que la stimulation des lymphocytes induite par ces traitements permettrait, pour les cellules ayant un provirus VIH intégré dans leur génome, une réactivation suivie de l’élimination de la cellule hôte via l’action du système immunitaire et des antirétroviraux. Nos résultats ont partiellement confirmé cette hypothèse. Bien que les profils d’intégrations restent sensiblement identiques avant et après traitement, nous avons observé un effet modeste sur le réservoir avec notamment une diminution de la diversité des séquences virales.

La seconde partie de mon travail s’est intéressée aux cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T), qui sont des lymphocytes T de patients modifiés in-vitro par vecteurs rétroviraux afin de cibler et éliminer spécifiquement des cellules cancéreuses. Nous nous sommes initialement intéressés à cette thématique à la suite du cas d’une patiente suivie dans notre centre ayant développé un lymphome après traitement par cellules CAR-T, la tumeur contenant un contingent minoritaire de ces cellules CAR-T. Nous avons ainsi pu mieux caractériser cette sous-population lymphocytaire et sa possible implication dans les mécanismes d’oncogénèse. Enfin, considérant que deux types de vecteurs rétroviraux sont utilisés pour produire les cellules CAR-T, l’un dérivé du VIH, et l’autre dérivé d’un rétrovirus murin, le murine leukemia virus, nous avons comparé les profils d’intégration de ces deux vecteurs et les évolutions clonales de ces cellules modifiées au cours du temps à partir d’échantillons sanguins de patients.

 

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