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Comme cette association avec le TDF est nouvelle, les chercheurs ne connaissent aucun mécanisme biologique connu qui puisse expliquer le lien entre ce médicament et la présence de lésions graves au foie. Il n’empêche qu’ils soupçonnent le TDF de nuire aux parties des cellules hépatiques responsables de la production d’énergie, c’est-à-dire les mitochondries.

Lors d’une analyse de données distincte se rapportant à 21 000 personnes séropositives figurant dans la DAD (analyse en voie de publication), les chercheurs ont également constaté qu’une augmentation persistante des taux enzymatiques du foie était associée à l’usage de ténofovir. Aucun des participants en question ne présentait de co-infection par un virus causant l’hépatite. Ce résultat soulève la possibilité que le ténofovir soit associé à l’inflammation du foie chez certaines personnes qui le prennent.

De plus, lors d’un essai contrôlé contre placebo sur la prophylaxie pré-exposition (PrEP) par Truvada (TDF + FTC) mené auprès de femmes séronégatives en bonne santé, on a découvert un risque accru d’enzymes hépatiques modérément élevés dans le sang de certaines utilisatrices du TDF. Notons toutefois que le TDF n’a pas été utilisé pendant de très longues périodes lors de cette étude, et l’observance thérapeutique a été moins bonne que lors d’autres recherches.

Toutes ces données nous amènent à penser que ce serait une bonne idée de poursuivre l’étude du TDF comme source potentielle de dommages au foie.

Accent sur les inhibiteurs de la protéase
Le fosamprénavir (formulation ayant remplacé son prédécesseur l’amprénavir) n’est presque jamais prescrit de nos jours dans les pays à revenu élevé. À sa place, on utilise d’autres inhibiteurs de la protéase, comme les suivants : darunavir (Prezista et dans Prezcobix) + ritonavir (Norvir); atazanavir (Reyataz) + ritonavir; et dans certains cas lopinavir + ritonavir (dans Kaletra). L’équipe DAD a trouvé que, en général, ces autres inhibiteurs de la protéase n’étaient pas associés à un risque accru d’IHT ou de cancer du foie. Les chercheurs ont toutefois affirmé que leur base de données incluait des informations insuffisantes sur le darunavir.

Points clés
Quoique de nature grave, les cas d’IHT et de cancer du foie ont été des événements très rares dans l’étude DAD, se produisant chez moins de 1 % des participants utilisant des analogues nucléosidiques ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter leurs risques à l’égard de ces complications.

Les virus causant l’hépatite (B et C) jouent également un rôle dans le déclenchement et l’aggravation des lésions hépatiques. À l’avenir, à mesure que les traitements anti-VHC puissants et entièrement oraux deviendront plus accessibles au Canada et dans les autres pays à revenu élevé, il est probable que davantage de personnes guériront de l’hépatite C (VHC) et qu’il y aura moins de cas de complications liées à cette infection, comme l’IHT et le cancer du foie. Soulignons toutefois que près de 20 % des participants ayant présenté ces complications n’avaient ni la co-infection au VHC ni la co-infection au VHB.

Les prétendus médicaments « d » sont mentionnés dans cette étude. L’utilisation de ces médicaments est déconseillée par les lignes directrices des pays à revenu élevé parce qu’ils sont associés à des lésions douloureuses aux nerfs (neuropathie périphérique). De plus, d4T est associé à des changements dans la forme corporelle faisant partie du syndrome de lipodystrophie lié au VIH.

L’équipe DAD a constaté que le risque d’IHT ou de cancer du foie n’a commencé à diminuer chez les participants qu’à partir de la sixième année suivant l’arrêt de la prise de médicaments « d ». Selon les chercheurs, il est donc possible que l’exposition à d4T et à ddI ait causé des « dommages irréversibles aux tissus ». Cette découverte de lésions persistantes ou d’un rétablissement retardé fait écho à une autre étude bien plus petite où l’on avait inculpé l’un des médicaments « d » (ddI) dans des cas de lésions hépatiques. Comme un nombre insuffisant de personnes ont cessé de prendre le TDF (il est généralement bien toléré), l’étude DAD a fourni peu de données sur le rétablissement des personnes atteintes de lésions hépatiques liées au TDF.

La prudence s’impose

L’étude DAD est une étude par observation. À cause des limitations inhérentes à ces études, elles ne peuvent jamais prouver de lien de cause à effet; autrement dit, l’étude DAD ne pourrait jamais prouver que le TDF (ou tout autre médicament) provoque des lésions hépatiques graves. Un tel lien ne pourrait être prouvé que par une étude de très grande envergure conçue de façon plus rigoureuse sur le plan statistique. Cependant, avant de se lancer dans une initiative coûteuse et de longue haleine de cet ordre, d’autres chercheurs qui gèrent des bases de données portant sur des personnes séropositives devraient envisager d’effectuer des analyses semblables pour confirmer ou réfuter les résultats de l’étude DAD.

L’équipe DAD n’a pas recueilli de données détaillées sur la consommation d’alcool. Comme les excès d’alcool peuvent causer de graves dommages au foie, il est possible que ce facteur ait faussé par inadvertance l’interprétation des données par les chercheurs. Notons cependant que les responsables d’une étude antérieure menée aux Pays-Bas ont étudié des données portant sur plus de 18 000 personnes séropositives afin de trouver des indices de lésions hépatiques. Ces chercheurs ont évalué l’exposition aux médicaments anti-VIH et disposaient de données sur la consommation d’alcool. Ayant réussi à écarter la consommation excessive d’alcool comme facteur (en excluant de telles personnes de son analyse), l’équipe néerlandaise a constaté un lien important entre l’exposition aux médicaments « d » et un risque accru de lésions hépatiques. Dans cette étude, les chercheurs ont évalué un aspect particulier des lésions hépatiques : une pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins du foie (hypertension portale). Comme l’équipe DAD, les chercheurs néerlandais ont trouvé que les cas de lésions hépatiques graves liés aux médicaments « d » étaient très rares, se produisant chez moins de 1 % des personnes traitées par ces médicaments. Dans certains cas, l’équipe néerlandaise a observé que les lésions hépatiques se produisaient également chez des personnes recevant un médicament « d » en combinaison avec le TDF. Cependant, un problème important lié à l’étude néerlandaise est qu’il s’agissait d’une étude par observation.

Recherches nécessaires

Le TDF est généralement bien toléré et constitue un élément important de nombreux régimes anti-VIH efficaces. Il a été utilisé de manière sûre par des dizaines de milliers de personnes vivant avec le VIH depuis de nombreuses années. L’équipe DAD n’a pas conseillé aux médecins de cesser de prescrire le TDF. D’autres analyses de bases de données d’envergure seront nécessaires pour confirmer ou réfuter les résultats de l’étude DAD. Si ces derniers sont confirmés, d’autres recherches seront nécessaires pour mieux comprendre les façons dont le TDF pourrait nuire au foie et déterminer quels patients recevant ce médicament seraient sujets aux lésions hépatiques. La bonne nouvelle provenant de l’étude DAD est qu’il est probable que les lésions hépatiques de ce genre sont très rares.