9 novembre 2020 - Actions Traitements, association de patients VIH et co-infections

28 juin 20219 novembre 2020 par ActionTraitements

Karel Luciani, nouveau président de l’association Agir contre le sida, souhaite décliner le mouvement du Patchwork des noms en Polynésie. L’association présentera ses premiers patchworks polynésiens lors de la journée mondiale du sida le 1er décembre. Elle invite toute personne concernée à réaliser son patchwork.

Il a pris la présidence d’Agir contre le sida en janvier 2020. Karel Luciani, depuis, dynamise cette association endormie ces dernières années.

À quelques semaines de la journée mondiale de lutte contre le sida qui a lieu le 1er décembre, il annonce le lancement du Patchwork des noms en Polynésie. Il espère, par ce biais, « rendre hommage aux victimes du sida en Polynésie », mais également « sensibiliser » le plus grand nombre.

Il aimerait pouvoir lever les tabous liés à la maladie en général, au sida en particulier. Car, en 2020, grâce à l’évolution des traitements, il ne devrait plus y avoir de décès des suites du sida. Karel Luciani et son association visent le « zéro infection, zéro discrimination, zéro décès ».

Une action mondiale

Le Patchwork des noms est une initiative qui se décline dans de très nombreux pays partout dans le monde.Elle est née aux États-Unis à la fin des années 1980 et consiste à réaliser pour chaque victime un patchwork de pièces textiles.

Ces pièces sont cousues en un rectangle de 1,80 m par 90 cm qui rappelle la taille d’un cercueil.

A la fin des années 1980, les personnes décédées des suites du sida ne bénéficiaient pas de funérailles à cause de la stigmatisation sociale et du refus de certains salons funéraires et cimetières de s’occuper de leur corps.

Le patchwork est devenu une occasion pour les proches de commémorer les êtres disparus. La toute première manifestation du patchwork des noms a assemblé huit rectangles pour former une unité de 3,60 x 3,60 m.

Depuis, l’exposition de ces réalisations donne naissance à une œuvre géante. Elle est considérée comme la plus grande œuvre populaire du monde.

« Ce projet représente à la fois la mémoire de tous ceux qui ne sont pas avec nous aujourd’hui et l’espoir d’une nouvelle génération en combinant nos efforts pour en finir avec l’épidémie sida », dit Vinay P. Saldanha, directeur de l’équipe de l’Onusida d’appui aux régions pour l’Europe de l’est et l’Asie centrale.

Ce concept résonne en Polynésie « où les tifaifai font partie de la culture », compare Karel Luciani. « Le patchwork des noms a donc du sens chez nous. »

L’association Agir contre le sida va réaliser au moins un patchwork avec le ruban rouge et un ou plusieurs autres, selon ses moyens, qui rendront hommage à toutes les victimes polynésiennes.

Elle invite les proches concernés mais également toute personne sensible au sujet à participer à cette initiative en fournissant des morceaux de tissus ou bien en réalisant leur propre œuvre. Ce projet a pour marraine Maire Bopp-Dupont qui a longtemps été la présidente d’Agir contre le sida.

Tabous et déni

Polynésien, Karel Luciani, 54 ans, a vécu pendant vingt-ans aux Fidji, en Nouvelle-Calédonie. Après des études en biologie, il a travaillé par exemple comme chargé de développement de la pêche et de l’aquaculture pour la Communauté du Pacifique sud (CPS).

« Je suis homosexuel et suis concerné par la question du sida depuis toujours car cette maladie est très associé à l’homosexualité. » Tout de suite, autour de lui, il a relevé les tabous, le déni, les non-dits. « Il fallait que je fasse quelque chose. »

Il est militant pour les droits LGBTQ+. Dès 1997, il s’est rapproché de l’association Homosphère en Nouvelle-Calédonie.

En Polynésie, il a pris la présidence de l’association Cousins Cousines de Tahiti en octobre 2018. Il est également vice-président de l’organisation régionale Alliance LGBT+ Franco-Océanienne et représentant auprès de l’Association internationale des lesbiennes, gays, bisexuels, trans et intersexuels (ILGA).

Il est aussi à l’International indigenous working group on HIV & AIDS. Il insiste : « aujourd’hui on peut bien vivre avec le sida ».

4 morts depuis 2018

Entre 1985 et 2020, 420 cas d’infections ont été enregistrées, 92 d’entre elles sont décédées, 105 sont au stade sida. En 2018, un homme de 66 ans est décédé, en 2019, c’est une femme de 32 ans et en 2020, un homme de 57 ans et un autre de 23 ans.

Pour le docteur Lam Nguyen, médecin conseil de l’association, la femme de 32 ans et l’homme de 23 ans n’avaient « aucune raison de mourir ». En effet, une personne infectée qui suit correctement son traitement ne voit pas la maladie évoluer.

Sida, comprendre la maladie

Le VIH est le virus dit virus de l’immunodéficience humaine. Ce virus, une fois dans l’organisme, attaque petit à petit certaines cellules qui coordonnent l’immunité. L’immunité est la défense de l’organisme contre les microbes. Les cellules visées par le VIH sont les CD4 (ou T4).Au fil du temps et en l’absence de traitement efficace, les CD4 peuvent devenir de moins en moins nombreuses. Dans ce cas l’immunité est moins efficace. Des maladies de plus en plus graves peuvent alors se développer. Certaines maladies sont appelées les maladies opportunistes parce qu’elles profitent de la diminution de l’immunité pour se développer. Lorsqu’une personne a une ou plusieurs maladies de ce type, on dit qu’elle a le Sida.

Une fois infecté, l’organisme ne peut pas éliminer complètement le VIH.

Le VIH met en général plusieurs années avant de détruire les défenses immunitaires.
Quand une personne a le sida c’est qu’elle est déjà forcément infectée par le VIH. Mais toutes les personnes infectées par le VIH ne développent pas forcément le SIDA.

On peut être séropositif pendant des années tout en se sentant en très bonne santé.

Le fait d’être infecté par le VIH ou d’avoir le sida ne se voit pas en dehors d’examens spécifiques. Seul un test de dépistage du VIH permet de savoir si on est porteur ou non de ce virus.
Les traitements actuels contre le VIH ont plusieurs objectifs :

– empêcher que l’infection par le VIH évolue vers le sida,
– soigner les personnes qui ont développé le sida,
– empêcher la transmission du VIH à une personne qui n’est pas infectée. Cette stratégie s’appelle le TasP.

Source : Sida info service.

28 juin 20219 novembre 2020 par ActionTraitements

Source : JIM

Toutes les personnes infectées par le VIH, avec une virémie détectable, doivent débuter le plus rapidement possible après leur diagnostic, un traitement antirétroviral (ART) et ce, quel que soit leur taux de CD4. Des données récentes ont démontré l’intérêt de la combinaison dolutégravir/lamuvidine en traitement initial, ainsi que celui des nouveaux protocoles avec des ART de longue durée d’action, administrables toutes les 4, voire toutes les 8 semaines. L’efficacité des ART a permis à nombre de patients d’avoir une espérance de vie quasi normale et, de fait, le nombre de sujets séropositifs de plus de 50 ans a considérablement augmenté.

Un comité international d’experts dans la prise en charge de l’infection à VIH a été mandaté par l’International Antiviral Society (antérieurement AIDS-USA) pour faire le point sur différents aspects portant sur la recherche, la thérapeutique, les aspects financiers et autres de la maladie, en se basant sur les articles parus sur ces thèmes dans Pub Med et EMBASE entre Janvier 2018 à Aout 2020, le but étant d’actualiser ainsi les recommandations de 2018. Les adultes de plus de 18 ans, à risque ou porteurs d’une infection par VIH étaient ici plus particulièrement ciblés.

Début du traitement le plus rapidement possible

La date de début du traitement n’a guère changé. Il doit être démarré dès que possible après le diagnostic, voire même immédiatement après ou lors de la première visite suivant l’annonce de la séropositivité. En cas d’infection opportuniste, il doit suivre de 2 semaines la date de début du traitement de cette infection. Toutefois, en cas de tuberculose avec un taux de CD4 effondré, à moins de 50/µL, la mise en route doit être différée, dans les 2 à 8 semaines suivant le début du traitement antituberculeux. Il en va de même en cas de méningite tuberculeuse ou cryptococcique. En cas de tuberculose active traitée par rifampicine, le bictegrevir n’est pas recommandé et l’on doit plutôt recourir à une association dolutégravir, éfavirenz ou raltégravir en combinaison à 2 inhibiteurs nucléosidiques transcriptase inverse.

En cas d’utilisation d’un inhibiteur de protéase, la rifabutine doit, dans la mesure du possible, être substituée à la rifampicine. Dans l’hypothèse d’un cancer en évolution, le traitement doit aussi débuter sans délai, en tenant compte cependant des possibles interactions médicamenteuses.

Cette stratégie est dénommée ART rapide, ART immédiat ou ART le jour même. Trois essais cliniques randomisés conduits en Afrique du Sud et en Haïti ont amplement démontré qu’une rapide initiation de l’ART était associée à un taux élevé de suppression virale.

Le protocole ART idéal doit, en théorie, entrainer un taux maximal de suppression du virus, avoir une toxicité réduite, comporter un nombre faible de comprimés à ingérer quotidiennement et comprendre peu d’interactions médicamenteuses. Il peut s’agir d’une combinaison bictegrevir/ ténofovir alafenamide/ emtricitabine, de l’association dolutégravir/ ténofovir ou, avec réserve de dolutégravir/ lamuvidine. De façon générale, le recours à une utilisation préférentielle de dolutégravir, ou de bictegrevir est préconisé du fait de leur grande efficacité, leur tolérance, le nombre faible d’interactions et leur haute barrière à l’apparition de résistances secondaires.

Durant une grossesse, plusieurs protocoles sont disponibles tels atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, dolutégravir, éfavirenz…La combinaison dolutégravir/ténofovir emtricitabine est une option sure quand doit démarrer une grossesse.

Sur un autre plan, la mise en route d’ un ART amène souvent à une prise pondérale, liée à réduction de l’inflammation, du catabolisme et de l’anorexie propre à l’infection par le VIH, pouvant conduire à une obésité patente. A ce jour, on ne peut qu’en informer les patients et leur suggérer de modifier leur alimentation et leur style de vie.

Quand des modifications du traitement sont nécessaires

Bien souvent est posé le problème de savoir quand et comment modifier un traitement, soit dans le but de simplification, soit en cas d’effets toxiques, d’interactions médicamenteuses ou de considérations économiques. Il est alors recommandé de doser la charge virale un mois avant le changement éventuel. Si le malade avait atteint un stade de suppression virale, avec charge nulle, le ténofovir alafénamide ou le ténofovir disoproxil fumarate doivent être maintenus. Chez un patient sous inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (nRTI) avec mutations, le changement vers des molécules exposant à une moindre résistance génétique, de type inhibiteur non nucléosidique (nnRTI)ou raltégravir n’est pas recommandé. En cas de modification rendue nécessaire par un échec thérapeutique (défini par un taux d’ARN viral > 200 copies/mL), il est fondamental de tester au préalable les résistances du virus L’ajout d’une nouvelle molécule au régime antérieur n’est pas recommandé et l’association dolutégravir à 2 nRTI ou à d’un inhibiteur boosté de protéase à 2 nRTI est préférable. Dans l’hypothèse de résistances multisites, de nouvelles molécules sont à utiliser, type fostemsavir ou ibalizumab associés à, au moins, une molécule restée active. L’ajustement peut être aussi le fait de pathologies concomitantes. Lors de la prise de ténofovir disoproxil fumarate peut survenir une tubulopathie proximale obligeant à un changement pour le ténofovir alafénamide ou la combinaison dolutégravir/lamuvidine. En cas de cirrhose, la réduction des enzymes hépatiques cytochrome tend à diminuer le métabolisme de certains antiviraux. Le ténofovir, la lamuvidine, le raltégravir, entre autres, ne nécessitent toutefois pas d’ajustement posologique en cas d’hépatopathie à un stade avancé.

PrEP et PEP

La prévention de l’infection VIH passe par une approche multimodale. Il peut s’agir d’une prophylaxie pré exposition (PrEP) ou post exposition (PEP). La PrEP est recommandée chez tous les sujets à risque. Est alors utilisé le ténofovir disoproxil fumarate / emtricitabine une fois par jour, voire double dose en cas d’homosexualité masculine. Le cabotégravir injectable, toutes les 8 semaines, est proposé pour les hommes agenres ou les femmes transgenres qui ont des rapports sexuels avec des hommes. En préalable doivent être effectués une recherche d’anticorps et une antigénémie VIH ainsi qu’un bilan plus large (créatinémie, diagnostic de l’hépatite B, et si besoin, dépistage d’une gonorrhée, d’une chlamydiose et d’une syphilis). En cours de PrEP, la surveillance doit être régulière, avec notamment recherche itérative des anticorps et antigènes VIH. La PEP est, quant à elle, recommandée idéalement dans les 24, au maximum 72 heures suivant une exposition. Elle doit alors être maintenue 28 jours, comportant un protocole dolutégravir/ bictegravir ou ritonavir/danonavir boosté. Une PEP ne doit pas être mise en route en cas de suspicion de VIH aigu ou primaire en évolution.

Une espérance de vie quasi normale avec des risques de comorbidités

Du fait de l’efficacité des ART, l’espérance de vie des malades VIH+ augmente et se rapproche de celle des patients non VIH. Ils présentent, toutefois, dans leur 5^e et 6^e décennie, des risques accrus de maladies cardiovasculaires, de néphropathies chroniques, de troubles cognitifs et mentaux, souvent agravés par une solitude et un isolement social. Une attention particulière doit être alors portée sur la polymédication, le renforcement des activités physiques et les conseils nutritionnels. L’appréciation annuelle de la fonction cognitive est aussi utile, dépassé l’âge de 60 ans.

Le coût des ART est à prendre en considération car intervenant dans le succès thérapeutique. Il varie énormément selon les pays.

Plusieurs stratégies sont possibles pour tenter de le réduire : prise de génériques, quand ils existent, fractionnement des co médicaments, programmes à la fois gouvernementaux et issus de l’industrie pharmaceutique.

Le programme 90-90-90, visant à vaincre l’épidémie d’infection à VIH, a été mis en place en 2014 : il a pour ambition que 90 % de la population VIH connaisse son statut, que 90 % d’entre eux soient traités et que 90 % doivent alors, sous traitement, aboutir à une suppression virale. Hélas, à ce jour, ces objectifs ne sont que partiellement atteints, respectivement à 79 % (67-92 %) quant au diagnostic, à 78 % (69- 82) pour l’accès aux soins et à 86 % (72- 92) pour la suppression de la virémie. L’épidémie de Covid-19 est, également, venue compliquer la situation, avec les mêmes mesures à prendre contre ce nouveau virus, VIH ou non VIH et maintien, non modifié de l’ART.

Cet ensemble de recommandations doit faire l’objet de quelques réserves. Il y a, constamment, des avancées thérapeutiques, notamment en matière d’ART de longue durée d’action préventive ou curative. Les recommandations, ici rapportées, issues de Pub Med et d’Embase ne reflètent pas l’intégralité de la littérature médicale. Elles s’appliquent essentiellement aux pays à moyen ou haut niveau de vie.

Dr Pierre Margent

Référence

Saag MS et coll. : Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults. Recommandations 2020 of the International antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2020 ; 324(16):1651-1669. doi: 10.1001/jama.2020.17025.

9 novembre 2020 par ActionTraitements

Source : SERONET

L’Agence européenne des médicaments (EMA) a donné, le 16 octobre dernier, son feu vert à une thérapie anti-VIH par injection de deux antirétroviraux (rilpivirine et cabotégravir) mensuelle ou bimestielle, remplaçant une prise quotidienne de comprimés. Seronet fait le point sur ce nouveau traitement déjà disponible aux États-Unis.

Une efficacité sur le long terme

Le site d’info Aidsmap a réalisé une synthèse des dernières données présentées sur le traitement injectable présentées lors de la récente conférence virtuelle IDweek. L’efficacité de l’association par voie orale, cabotégravir (Vocabria, laboratoire ViiV Healthcare) et rilpivirine (Rekambys, laboratoire Janssen) a été démontrée dans l’étude Latte-1. Les données de Latte-2 ont permis de mettre en place l’évaluation du schéma cabotégravir + rilpivirine sous sa forme injectable à libération prolongée (une injection intramusculaire toutes les quatre ou huit semaines). L’efficacité de ce schéma de traitement injectable a, par ailleurs, été démontrée dans les essais Flair (personnes n’ayant jamais pris de traitements anti-VIH) et Atlas (personnes ayant déjà pris des traitements anti-VIH).

Lors de la conférence IDWeek, le Dr Graham Smith, de la Fondation pour la recherche Maple Leaf à Toronto, a présenté les résultats des cinq années de l’étude Latte-2. Sur les 274 participants-es initiaux, 93 continuaient de recevoir le traitement par injection une fois par mois et 133, une fois tous les deux mois. Pas moins de 88 % des participants-es qui recevaient le traitement une fois tous les deux mois ont maintenu une charge virale indétectable, contre 74 % dans le groupe qui recevait le traitement une fois par mois. Le taux plus bas dans le groupe par injection mensuelle est attribué à des interruptions de traitement. Parmi les personnes qui sont passées d’un traitement par voie orale à un traitement injectable, 93 % ont maintenu une charge virale indétectable.

Lors de la conférence IDWeek, les résultats de l’essai Polar ont été également présentés. L’étude comprenait 97 participants-es qui avaient en prérequis au moins six années de participation à l’essai Latte-2 et une charge virale indétectable. Sur ces 97 personnes, 90 ont accepté de recevoir la bithérapie cabotegravir et rilpivirine en injection tous les deux mois, tandis que 7 participants-es ont accepté de prendre les mêmes molécules, mais par voie orale en un comprimé par jour (Juluca). Après un an, 98 % des personnes sous traitement injectable et 100 % des personnes sous traitement par voie orale avaient maintenu une charge virale indétectable et aucune n’avait connu d’échec thérapeutique.

Dans toutes les études, le traitement injectable était généralement bien toléré. Des réactions aux points d’injections étaient courantes, mais duraient en moyenne trois jours et menaient rarement à des interruptions de traitement. Une majorité de participants-es ont déclaré préférer le traitement injectable au traitement par voie orale avec un comprimé par jour. Une récente étude menée sous l’égide du laboratoire pharmaceutique ViiV Healthcare explique pourquoi une majorité de personnes vivant avec le VIH aimerait passer en traitement injectable.

L’adhérence et l’effet Covid-19

La Dre Paula Teichner du laboratoire ViiV Healthcare a présenté des données sur l’adhérence (ou observance) et la gestion des interruptions de traitement chez les participants-es des essais Latte-2 et Flair. Dans l’essai Latte-2, sur 9 803 rendez-vous pour des injections, programmés sur cinq ans, 39 % ont bien eu lieu à la date prévue et 96 % ont eu lieu dans une fenêtre autorisée de sept jours avec des résultats similaires que l’injection ait lieu tous les mois ou tous les deux mois. Dans l’essai Flair, sur 6 006 rendez-vous pour des injections programmés sur deux ans, les taux d’adhérence étaient similaires soit respectivement 43 % et 97 %. Sur les deux études combinées, 314 des 354 rendez-vous pour des injections qui n’ont pas eu lieu dans la fenêtre autorisée de sept jours ont eu lieu la semaine qui suivait. Par ailleurs, aucune des 41 injections qui ont eu lieu plus de 14 jours après la date initiale de rendez-vous n’a généré des cas confirmés d’échecs thérapeutiques.

Sur les deux études, 18 personnes ont eu un total de 31 rendez-vous pour des injections manqués. Mise à part une personne, elles ont toutes compensé ces rendez-vous manqués par des prises orales de cabotegravir et rilpivirine en comprimés. Et toutes les personnes qui ont suivi cette stratégie ont conservé une charge virale indétectable, quand elles ont repris les injections. La seule personne qui n’a pas pris de traitement par voie orale suite à une injection manquée (en raison d’une hépatite A) a également maintenu une charge virale indétectable jusqu’à sa prochaine injection quatre semaines plus tard. Par ailleurs, la crise sanitaire liée à la Covid-19 a perturbé le suivi des personnes en traitement injectable. D’après la Dre Maggie Czarnogorski du laboratoire ViiV Healthcare, 7 % des participants-es qui reçoivent des traitements par injection dans le cadre d’essais thérapeutiques ont vu leurs rendez-vous pour des injections affectés par les conséquences de la crise sanitaire (confinement, crainte d’aller à l’hôpital, fermetures de cliniques, personnel soignant mobilisé par la Covid-19, etc.). La majorité des personnes qui n’ont pas pu avoir accès à leur traitement par injection est passée en traitement par voie orale. Cette stratégie semble avoir bien fonctionné puisqu’aucun cas d’échec thérapeutique dû aux conséquences de la crise de la Covid-19 n’a été recensé dans ces études.

Déploiement du traitement

Enfin, la Dre Maggie Czarnogorski a présenté les résultats de l’étude Customize qui a analysé les réactions des professionnels-les de santé sur le traitement injectable aux États-Unis. D’ordinaire, les personnes vivant avec le VIH en charge virale contrôlée voient leurs soignants-es tous les trois ou six mois. Le traitement injectable contraint à un suivi plus rapproché tous les mois ou tous les deux mois et l’injection dans une partie intime du corps (les fesses) exige un niveau de confiance entre la personne et son-sa soignant-e. Dans cette étude, les chercheurs-es ont conduit des entretiens qualitatifs avec huit infectiologues, huit infirmier-ères et huit secrétaires médicaux-les dans huit cliniques américaines, dont des centres universitaires et des centres de suivi pour personnes à faibles revenus. Les entretiens ont eu lieu avant les premières injections administrées aux patients-es et après les quatrièmes séries d’injections.

Dès le départ, une majorité des soignants-es s’attendait à ce que le traitement injectable soit bénéfique à la qualité de vie de leurs patients-es notamment en ce qui concerne l’éventuel stigma autour des boites de comprimés (38 %), la possibilité de voyager sans se soucier de prendre ou d’oublier ses comprimés (31 %) et le fait que les comprimés soient un rappel quotidien du VIH (20 %). Certains-es soignants-es et secrétaires craignaient au départ que le déploiement du traitement injectable vienne perturber l’organisation des cliniques (prises de rendez-vous, emploi du temps des soignants-es et utilisation de l’espace de soins). Après quatre mois de pratique du traitement injectable, la plupart des professionnels-les de santé ont déclaré que leurs inquiétudes initiales étaient tout à fait surmontables. La majorité des équipes (71 %) a rapporté qu’il n’y avait pas eu de changement dans le fonctionnement des cliniques, mais certains-es ont souligné le besoin d’adapter les horaires pour que les rendez-vous pour des injections puissent se faire avant l’ouverture de la clinique ou lors de la pause déjeuner. Presque la moitié les soignants-es (46 %) ont cité le haut niveau d’adhérence des patients-es au traitement injectable et ont déclaré qu’un tel retour positif de leurs patients-es les encourageait à développer cette offre.

La firme pharmaceutique ViiV Healthcare va continuer cette étude à un an de pratique du traitement injectable et a lancé en septembre 2020 : Carisel, une étude similaire chez les professionnels-les de santé qui pratiquent le traitement injectable en Europe.

La recommandation d’autorisation de commercialisation de cette thérapie doit maintenant être approuvée par la Commission européenne avant sa mise sur le marché dans les 27 États membres de l’Union et chaque État va décider pour lui-même des conditions d’accès, du prix et du niveau de remboursement.

Références
Czarnogorski M et al. Summary of Covid-related impact on cabotegravir and rilpivirine long-acting (CAB+RPV LA) dosing across the six ongoing global phase IIb and IIIb clinical trials. IDWeek, abstract LB-8, 2020.
Czarnogorski M et al. Qualitative findings from a hybrid III implementation-effectiveness study to explore perspectives of health-care staff on early implementation of cabotegravir and rilpivirine long acting (CAB+RPV LA) injectable HIV treatment in the US (Customize. IDWeek, abstract 1037, 2020.
Mills A et al. Antiviral activity and safety of long-acting cabotegravir (CAB LA) plus long-acting rilpivirine (RPV LA), administered every 2 months (Q2M), in HIV-positive subjects: results from the Polar study. IDWeek, abstract 116, 2020.
Smith G et al. Safety, efficacy, and durability of long-acting CAB and RPV as maintenance therapy for HIV-1 infection: Latte-2 week 256 results. IDWeek, abstract 638, 2020.
Teichner P et al. Long-term patient adherence and management of treatment interruptions with long-acting injectable cabotegravir + rilpivirine for maintenance therapy in phase IIb/III studies. IDWeek, abstract 1029, 2020.