Jour : 5 avril 2018

Les associations d’ARVs mises ces dernières années à la disposition des prescripteurs et des patients ont permis une augmentation significative de l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH , en réduisant significativement la morbidité et de la mortalité associées à cette infection. Bien que les traitements actuellement disponibles ne permettent pas encore l’obtention de la guérison de cette infection, il est désormais possible de parler d’une infection chronique, ce qui modifie considérablement les objectifs de prise en charge de ces patients.

Ces progrès remarquables n’ont cependant pas totalement éliminé les facteurs pouvant être à l’origine d’une résistance virale et de son corollaire, l’échec thérapeutique. Parmi ceux-ci ont retrouve une efficacité insuffisante reliée à une résistance préexistante, à l’existence d’une variabilité pharmacocinétique des drogues et/ou de leur toxicité, à un défaut d’observance de traitements généralement  pris par voie orale tout au long de la vie.

Or, à ce jour, si l’on excepte le cas de l’enfuvirtide, tous les ARVs disponibles relèvent d’une administration par voie orale et sont par conséquent soumis à la nécessité d’une observance rigoureuse sous peine de favoriser l’apparition de souches virales résistantes. L’instauration, désormais possible, d’une prescription d’ARVs à visée prophylactique (PrEP), se heurte au même problème et les études disponibles aujourd’hui confirment que les échecs observés par insuffisance de protection sont à relier en grande partie à un déficit d’observanc (Van Damme et col, 2012).

Ces divers aspects pharmaco-cliniques ont logiquement conduit au développement de formulations d’ARVs à longue durée d’action (ARVs-LA). Cette recherche a probablement ouvert une nouvelle ère tant dans le domaine de la thérapeutique que dans celui de la prophylaxie de l’infection par le VIH (Radzo et col, 2015) . Destinée à remplacer la prise quotidienne de comprimés mais aussi à réduire la variabilité de la pharmacocinétique des ARVs tout en minimisant leur toxicité, cette approche ouvre une voie nouvelle et riche de potentialités à court terme.

Beaucoup d’avantages pour les ARVs – L.A.

Les avantages attendus de ces nouvelles formulations sont divers et variés :

– Espacement significatif du rythme d’administration grâce à un allongement de la demi-vie apparente

– Prévention d’une mauvaise observance

– Simplification thérapeutique chez les patients indétectables

– Utilisation chez des patients traités depuis longtemps par voie orale et dont la motivation diminue

– Diminution des doses unitaires (nano-formulations)

– Ciblage tissulaire, captation améliorée par les macrophages et les ganglions (nanoparticules)

– Meilleur protection de la vie privée des patients, évite une éventuelle stigmatisation des patients traités contre l’infection à VIH.

– Utilisation tant à visée curative que prophylactique

Et quelques inconvénients

Quelques inconvénients existent néanmoins, ils concernent notamment, la possibilité d’adapter ce type de formulation à d’autres classes d’ARVs, celle d’associer deux ARVs-LA dans une même préparation, la difficulté d’éliminer un ARV-LA, une fois injecté, en cas d’intolérance enfin, la gestion d’un arrêt de traitement pour prévenir l’apparition de résistance.

La plupart de ces problèmes ont néanmoins trouvé une réponse (phase de ‘’lead-in’’ et tolérance, maintien d’ARVs associés lors d’un éventuel arrêt de traitement par des ARVs-LA.

Il est cependant évident que la possibilité d’utiliser des ARVs administrables sous forme de nanoparticules dans des formulations de nature diverses (liposomes, nanoparticules polymériques, dendrimères…) serait un atout supplémentaire car, au-delà de la prolongation de la durée d’action des ARVs après injection, elle permettrait aussi un ciblage intéressant de leur activité pharmacologique, notamment en favorisant leur pénétration au sein du système lymphoïde (lymphocytes, macrophages et ganglions). Enfin, et c’est un intérêt non négligeable, les molécules actuellement en développement dans ce contexte et par ces voies d’administration ne nécessitent pas le recours à un «booster».

Alors que plusieurs nouvelles formulations galéniques pour divers ARVs sont actuellement en phase de recherche ou d’études précoces in vitro et/ou, in vivo chez l’animal, deux sont très avancés dans leur développement clinique. Il s’agit, (i) d’un inhibiteur d’intégrase, le cabotégravir et (ii) d’un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, la rilpivirine. Tous les deux sont désormais en cours d’évaluation de phase III chez l’homme sous formes de nanosuspensions injectables à longue durée d’action.

Formulation et pharmacologie du cabotégravir à longue durée d’action

Le cabotégravir est un puissant inhibiteur d’intégrase présentant une structure analogue à celle du dolutégravir. Il exerce son activité antirétrovirale à des concentrations subnanomolaires. Ses propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques ont permis le développement de formulations galéniques destinées soit à la voie orale (comprimé) permettant un traitement en une seule administration quotidienne, soit à des préparations pour injections parentérales (nanosuspension) administrables avec des intervalles entre injections prolongés, compte tenu de la longue durée d’action conférée à la fois par la demi-vie prolongée de cette molécule et par la formulation en nanosuspension. Le cabotégravir LA (CAB-LA) se présente comme une nanosuspension aqueuse stérile contenant 200 mg/ml cabotégravir acide libre sous forme de nanoparticules cristallines d’une taille moyenne de 200 nm environ, peu solubles dans l’eau. Cela contribue à faire du CAB-LA une forme à libération contrôlée (Bari, 2010) car, en effet, le facteur limitant de sa résorption est la vitesse de dissolution des nanoparticules dans le liquide interstitiel entourant le point d’injection. Or, la taille réduite des particules de cette formulation permet une vitesse de dissolution rapide (car inversement proportionnelle à la taille des particules). Enfin, la mise en forme de cabotégravir en nanoparticules est bien adaptée à son administration par voie injectable.

Deux voies d’administrations, en plus de la voie orale, ont été utilisées pour les études de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie du CAB-LA chez des volontaires sains, une administration intramusculaire (IM) avec des doses unitaires de 100 à 800 mg et une par voie sous-cutanée (SC) allant de 100 à 400 mg (en 2 injections de 200mg) (Spreen et col, 2014). Les résultats ont montré des profils pharmacocinétiques très proches pour les deux voies d’administrations avec des concentrations maximales et une exposition systémique comparable à dose unique identique, même si la variabilité de la concentration maximale (Cmax) est importante la concentration moyenne (C_moy) observée à 1mois après la dose de 400 mg x2 (IM) ou 200 mg x2 (SC) était dans tous les cas supérieure à 4 fois la valeur de l’IC₉₀ corrigée par la liaison aux protéines (0,66 µg/mL).

De plus, cette concentration s’est révélée être comparable à la concentration résiduelle (Cτ) de cabotégravir obtenue après dix jours de traitement par voie orale de 5 mg/j. La Cτ de 0,57 µg/mL observé dans cette étude était corrélée à une baisse de charge virale de 2,2 ARN-VIH ce qui est satisfaisant au point de vue de la pharmacodynamie du CAB LA.

Le cabotégravir injectable offre aussi une demi-vie considérablement allongée (25 à 54 j) par rapport à celle observée après la prise d’un comprimé par voie orale (40 h environ) ce qui correspond à une rémanence environ 25 fois plus longue dans l’organisme d’un patient (Spreen et col, 2013). Cette modification très significative du profil pharmacocinétique du cabotégravir, due en grande partie à sa libération progressive à partir des nanoparticules injectées a conduit à le détecter sur des périodes particulièrement longues dans le sang, de l’ordre de 48  et jusqu’à 52 semaines chez certains patients. Ces résultats justifiaient, à l’évidence, l’évaluation de schémas posologiques inédits avec un allongement à plusieurs semaines de l’intervalle d’administration. Les études en dose répétées ont confirmé qu’avec toutes les doses testées (100 à 800 mg administrés en une seule injection ou bien divisée en deux injections consécutives pour la dose la plus élevée) par injection IM ou SC, les concentrations de cabotégravir atteignaient et dépassaient, plus ou moins rapidement selon la dose, l’IC₉₀ du VIH1 corrigée par la liaison aux protéines. Elle s’y maintenait ensuite au moins un mois à la dose la plus faible et au moins 24 semaines à partir d’une dose de 200 mg. Les études de distribution tissulaire ont montré qu’après injection intramusculaire de 400 mg ou de 200 mg x2 des biopsies effectuées entre 2 et 12 semaines après injection, le cabotégravir était détecté au niveau anal (hommes) et cervico-vaginal (femmes) avec une pénétration significativement plus élevée dans l’appareil génital de la femme (indice de pénétration de 16 à 25% vs 8% dans le tissu rectal masculin). Les concentrations vaginales après dose unique approchaient l’IC₉₀ du virus dans le sang, des administrations répétées devraient conforter et même ces données dans l’optique d’un éventuel intérêt de cette molécule dans un contexte de PrEP.

Le risque d’interactions médicamenteuses semble limité pour le CAB-LA dans la mesure où le métabolisme passe essentiellement par une glucuronoconjugaison (UGT 1A1), qu’il n’est ni inducteur ni inhibiteur des CYP 450 et que, bien que substrat de la P-gP, c’est surtout les transporteurs d’anions (OCT1 et OCT3) dont les substrats (ex: méthotrexate) pourraient être à l’origine d’interactions. Sa tolérance est globalement satisfaisante avec des effets indésirables modérés et pas d’effets secondaires graves. Lors de traitement répétés, les injections IM ont cependant montré une tolérance supérieure à celles en SC.  Cette molécule, dans sa forme injectable, est donc un candidat intéressant pour une simplification du traitement des patients vivant avec le VIH, par son profil pharmacocinétique, sa facilité d’association avec d’autres antirétroviraux, son efficacité potentielle sur le VIH (Trezza et col, 2015).

Formulation et pharmacologie de la rilpivirine à longue durée d’action

La rilpivirine (RPV) est un puissant inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de dernière génération. Cet ARV est actuellement régulièrement utilisé par voie orale en association avec d’autres ARVs à la posologie de 25 mg une fois/j. Plus récemment, une formulation à longue durée d’action (RPV-LA) destinée à l’administration par voie parentérale a été développée. Elle se présente sous forme de nanoparticules solides de RPV obtenues après broyage de fragments du principe actif de manière à obtenir une nanosuspension de particules d’une taille de l’ordre du nanomètre. Les études précliniques chez l’animal ont rapidement confirmé l’effet retard de cette formulation avec une exposition prolongée des animaux après une injection unique de RPV-LA. Cette exposition était constante dans le temps, proportionnelle à la dose administrée et la biodisponibilité a été évaluée à 100% (van’t Klooster et col, 2010).

Des études de pharmacocinétiques ont ensuite été réalisées chez l’homme après dose unique et répétées, par injections intramusculaire (cuisse) ou sous-cutanée (abdomen). Elles ont permis de confirmer les données précliniques avec notamment une libération prolongée de RPV dans le sang et l’obtention d’une concentration supérieure à 10 ng/ml pendant 12 à 26 semaines après injection unique d’une solution à 100 mg/ml, limitant de ce fait la dose administrable. Les études suivantes ont été réalisées avec une solution à 300 mg/ml, ce qui a permis d’évaluer l’impact d’une escalade de doses sur la pharmacocinétique de la RPV. L’administration IM de 300 mg (1ml), 600 mg (2ml) et 1200 mg (2 x 2 ml) en dose unique ont révélé une bonne linéarité de la relation dose/concentration. Certains patients ont reçu 1200 mg suivis de 600 mg 2 fois à 4 semaines d’intervalle ont montré une exposition à la RPV équivalente à celle obtenue avec le traitement ’’conventionnel’’ par voie orale en maintenant des concentrations similaires sur toute la durée de l’étude.

La pénétration dans le tractus génital féminin et la muqueuse rectale masculine a pu être étudié chez 3 groupes de 20 femmes ayant reçu une dose de 300, 600 ou 1200 mg de RPV-LA et chez un groupe de 6 hommes ayant reçu 600 mg. Les prélèvements sanguins, les fluides génitaux et anaux ont été réalisés sur une période de 84 jours alors que trois biopsies pour chaque tissu correspondant ont été prélevées pendant les 28 premiers jours (Jackson et col, 2014). Pour toutes les doses, il a été observé une exposition persistante à la RPV dans le sang, le tractus génital féminin et  le tissu anal masculin des sujets de l’étude. Les concentrations de RPV dans le fluide génital étaient comparables à celles du sang, alors que celles des tissus vaginaux atteignaient 50% et plus, celles du tissus rectales n’étaient proche de celle du plasma que dans le 15 premiers jours.

Concernant la tolérance, elle était considéré comme bonne avec des effets secondaires presque exclusivement locaux, au point d’injection et il n’a pas été signalé d’effets secondaires systémiques. Il faut enfin signaler que toute les études convergent pour dire que la voie IM est mieux tolérée que la SC et que l’injection IM, dans le muscle de la cuisse (grand lutéal) est mieux tolérée que dans le deltoïde.

On s’aperçoit donc qu’il existe de nombreux points communs entre le CAB-LA et la RPV-LA au plan de la formulation galénique, de la pharmacocinétique et de la tolérance. Dans la mesure ou la monothérapie antirétrovirale n’est pas, à ce jour considérée comme une alternative en thérapeutique anti-VIH, que la bithérapie est un prérequis incontournable pour l’allègement thérapeutique chez les patients indétectables, il était logique de penser à associer ces deux molécules pour proposer un traitement plus simple et moins contraignant à nos patients et désormais aussi une piste sérieusement envisageable pour la PrEP.

Cabotégravir/Rilpivirine première combinaison d’ ARVs – L.A. injectables disponibles

Ces deux ARVs à longue durée d’action sont les premiers à avoir démontré individuellement leur capacité à n’être administrés qu’une seule fois par mois, voire même moins fréquemment encore et, comme il n’interagissent pas entre eux leur association dans un même traitement donne le même résultat. Cette association est donc potentiellement capable d’améliorer très significativement l’observance de nombreux patients et ouvre la voie vers une utilisation particulièrement bien adaptée à la prophylaxie de l’infection par le VIH. Lors de  l’étude de phase 2b de LATTE ces deux ARVs ont déjà démontré leur efficacité par voie orale en maintenance chez des patients ayant une charge virale <50 cp/ml, avec des résultats très satisfaisants pendant 96 semaines (Margolis et col, 2015). La tolérance s’est avérée bonne sans effets indésirables sérieux.

Puis, l’étude LATTE II avait pour objectif de confirmer le bénéfice de cette combinaison d’ARVs administrés sous forme injectable à longue durée d’action en traitement de maintenance chez des sujets VIH + avec une charge virale indétectable. Les injections IM (muscle lutéal) étaient réalisées toutes les 4 (CAB-LA 400 mg/ RPV-LA 600 mg) ou 8 (CAB-LA 600 mg/ RPV-LA 900 mg) semaines sur une période de 96 semaines et après avoir été rendu indétectables par un traitement d’induction de 20 semaines. Afin de s’assurer de la bonne tolérance future du traitement de maintenance, les patients recevaient, pendant les 4 semaines précédant le traitement par les formes LA, l’association cabotégravir-rilpivirine par voie orale et, si l’indétectabilité était maintenue, étaient ensuite mis sous traitement intra musculaire  avec une injection tous les mois ou tous les deux mois, pendant 96 semaines. Le maintien d’une charge virale indétectable, obtenue chez 84 % des patients lors du  traitement d’induction a été comparable, avec les deux schémas d’administration des ARVs-LA  (87%, injection/4 semaines et 94%, injection /8 semaines) confirmant les résultats de résultats de LATTE avec des administrations orales quotidiennes. La tolérance a été bonne, sans effets secondaires sévères et très peu d’effets indésirables conduisant à un arrêt du traitement. Les réactions au site d’injection se sont avérées transitoires et généralement faibles à modérées, ne remettant pas en cause le haut niveau de satisfaction des patients. Les sujets en échec virologique ont été très peu nombreux : 2 dans le groupe 8 semaines et aucun dans le groupe 4 semaines. Ces données cliniques confirment donc l’intérêt de cette association à longue durée d’action dans le contexte d’un switch pour allègement/simplification. Le haut degré de satisfaction de patients de cette étude indique clairement  que ce traitement est une alternative sérieuse à la thérapeutique quotidienne par voie orale. La période de 4 semaines de ‘’lead in’’ a été probante en permettant d’éliminer tout risque d’hypersensibilité.

Qu’en pensent les patients vivant avec le VIH ?

Le nombre d’études sur le sujet est  encore clairement insuffisant. On remarquera néanmoins que sur un suivi de 400 patients vivant avec le VIH, 73% se sont déclarés définitivement ou probablement intéressés par le remplacement d’un traitement oral par un traitement injectable (Williams et col, 2013). Dans le contexte des études LATTE, les patients donnent, à la semaine 48, un niveau de satisfaction de 79% pour une injection mensuelle, de 83% pour une injection tous les deux mois et de 67%pour  le traitement par voie orale. A la question sur leur volonté de continuer leur traitement, posée à la semaine 96, les réponses étaient respectivement de 88%, 49% et 43% (Margolis et col, 2017). D’une manière générale les patients interrogés sur ces traitements par ARVs-LA  ont indiqué que leur espoir était placé dans la possibilité d’obtenir la réduction de l’impact des ‘’oublis de dose’’, une meilleure protection de la vie privée et une amélioration de la tolérance, en particulier gastro-intestinale.

Autres développement possibles d’ ARVs – L.A.  à moyen terme ?

Le développement d’ARVS-LA  à partir d’autres classe d’ARVs tels que les inhibiteurs de protéases n’est pas, à ce jour, très avancé. L’Ibalizumab, un anticorps monoclonal humanisé capable de bloquer la pénétration du virus sen se fixant entre les domaines 1 et 2 sur la portion extracellulaire du CD4 est en évaluation, mais son coût sera élevé, il devra être administré par IV et le sélection de résistance est probable. La recherche s’active actuellement sur le concept d’antirétroviraux administré sous forme d’implants, à l’instar de ce qui se fait actuellement pour certain traitement hormonaux. Enfin, un autre axe de recherche concerne le développement de des structures polymériques gastro-résistantes capable de fixer plusieurs ARVs et administrables, a priori, une fois par semaine (Flexner, 2018). Ces projets sont encore à un stade très précoce.

Conclusion

La nouvelle formulation galénique permettant l’administration de deux ARVs-LA par voie injectable et aujourd’hui en phase très avancée de leur développement clinique pourrait bien ouvrir une nouvelle ère dans la thérapeutique anti-VIH. Les résultats disponibles à ce jour montre un profil favorable de la combinaison CAB-LA et RPV-LA du point de vue pharmacocinétique, tolérance, efficacité et acceptation par les patients. L’intérêt d’une utilisation en switch pour allègement/simplification apparaît chez les patients indétectables comme une approche thérapeutique à mettre en œuvre dans des délais assez courts. L’intérêt d’une nouvelle piste reste à explorer plus profondément, compte tenu de son importance : l’utilisation en PrEP. Même s’il existe, y à ce jour, un éventail très restreints d’ARVs-LA, la recherche n’en reste pas moins active tant au niveau de la reformulation de molécules existantes qu’à celui de développement de nouveau concepts d’administration des ARVs.

Bibliographie

Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, et FEM-PrEP Study Group Preexposure prophylaxis for HIV infection among  African women.
N Engl J Med. 2012 Aug 2; 367(5):411-22.

Radzio J, Spreen W, Yueh YL, et al. The long-acting integrase inhibitor GSK744 protects macaques from repeated intravaginal SHIV challenge. The efficacy of cabotegravir long-acting as PrEP was demonstrated in an established pigtail macaque model. Monthly intramuscular injections of cabotegravir long-acting protected female macaques from repeated intravaginal SHIV challenges. Sci Transl Med 2015; 7:270ra5.

Jean B. Nachega, Vincent C. Marconi, Gert U. van Zyl, Edward M. Gardner, Wolfgang Preiser, Steven Y. Hong, Edward J. Mills, and Robert Gross. HIV Treatment Adherence, Drug Resistance, Virologic Failure: Evolving Concepts
Infect Disord Drug Targets. 2011 Apr; 11(2): 167–174.

Bari H. A prolonged release parenteral drug delivery system: an overview. Int J Pharm Sci Rev Res 2010; 3:1–11.

Spreen W, Ford SL, Chen S, et al. GSK1265744 pharmacokinetics in plasma and tissue after single-dose long-acting injectable administration in healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:481–486.

Spreen WR, Margolis DA, Pottage JC Jr. Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention. Curr Opin HIV AIDS 2013; 8:565–571.

Trezza C, Ford SL, Spreen W, Pan R, Piscitelli S. Formulation and pharmacology of long-acting cabotegravir. Curr Opin HIV AIDS. 2015 Jul;10(4):239-45.

van ‘t Klooster G, Hoeben E, Borghys H, Looszova A, Bouche MP, van Velsen F, Baert L. Pharmacokinetics and disposition of rilpivirine (TMC278) nanosuspension as a long-acting injectable antiretroviral formulation. Antimicrob Agents Chemother. 2010 May;54(5):2042-50.

Jackson AG, Else LJ, Mesquita PM, et al. A compartmental pharmacokinetic evaluation of long-acting rilpivirine in HIV-negative volunteers for preexposure prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 2014; 96:314–323.

Margolis DA, Brinson CC, Smith GHRet LAI116482 Study Team. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1145-1155.

Jennifer Williams,Harlan R Sayles, Jane L Meza, Patrick Sayre, Uriel Sandkovsky, Howard E Gendelman, Charles Flexner, and Susan Swindells. Long-acting parenteral nanoformulated antiretroviral therapy: interest and attitudes of HIV-infected patients
Nanomedicine (Lond). 2013 Nov; 8(11): 1807–1813.

Margolis DA, Gonzalez-Garcia J, Stellbrink HJ, et al. Long-acting intramuscular cabotegravir and rilpivirine in adults with HIV-1 infection (LATTE-2): 96-week results of a Lancet. 2017 Sep 23; 390(10101):1499-1510.randomised, open-label, phase 2b, non-inferiority trial.

Flexner, personal communication, 13th  Residential course on Clinical Pharmacology of Antiretrovirals ( Torino 18/1/ 2018).