VHC : Le pibrentasvir et le velpatasvir, des inhibiteurs de la NS5A, présentent une efficacité pangénotypique

CONTEXTE & OBJECTIFS : Les inhibiteurs de la protéine NS5A du virus de l’hépatite C (VHC) sont un composant essentiel des schémas thérapeutiques efficaces, mais l’hétérogénéité génétique du VHC limite l’efficacité de ces agents et les mutations entraînent une résistance. Nous avons réalisé une comparaison directe entre tous les inhibiteurs de la NS5A cliniquement pertinents contre les isolats prototypes des génotypes 1 à 7 du VHC et les variants d’échappement résistants, et examiné les effets des substitutions préexistantes associées à une résistance (SR) sur l’échappement du VHC au traitement.

MÉTHODES :

Nous avons mesuré l’efficacité des différentes concentrations de daclatasvir, lédipasvir, ombitasvir, elbasvir, ruzasvir, velpatasvir et pibrentasvir dans des cultures de cellules infectées par des recombinants du VHC exprimant les protéines NS5A de génotype 1 à 7 avec ou sans SR. Nous avons conçu des variants du VHC qui incluaient des SR identifiées dans des expériences d’échappement, en utilisant des recombinants avec ou sans T/Y93H et daclatasvir, ou qui contenaient des SR observées auparavant sur des patients.

RÉSULTATS :

Les inhibiteurs de la NS5A avaient des niveaux variables d’efficacité contre les virus originaux et résistants. Seuls le velpatasvir et le pibrentasvir présentaient une activité uniformément élevée contre tous les génotypes du VHC testés. Des points chauds de SR dans la protéine NS5A étaient présents dans les acides aminés 28, 30, 31 et 93. Les variants d’échappement modifiés avaient des taux d’adéquation élevés. Le pibrentasvir avait le plus haut niveau d’efficacité contre les variants ; les virus présentant des SR aux acides aminés 28, 30 ou 31 n’avaient pas de résistance apparente au pibrentasvir, et les VHC présentant des SR à l’acide aminé 93 avaient un faible taux de résistance à ce médicament. Cependant, les combinaisons spécifiques de SR et de délétion de l’acide aminé 32 ont entraîné une résistance significative au pibrentasvir. Pour les autres inhibiteurs de la NS5A testés, une SR aux acides aminés 28 et 93 a entraîné des niveaux élevés de résistance. Parmi ces inhibiteurs, le velpatasvir était plus efficace contre les variants présentant une SR à l’acide aminé 30 et certains variants présentant une SR à l’acide aminé 31 que les autres agents. Les variants porteurs de la SR préexistante T/Y93H ont acquis des modifications supplémentaires de la NS5A pendant les expériences d’échappement, entraînant des variants du VHC avec des combinaisons spécifiques de SR, montrant une adéquation et une résistance élevées.

CONCLUSIONS :

Nous avons réalisé une comparaison complète de l’efficacité des sept inhibiteurs cliniquement pertinents de la NS5A du VHC et identifié des variants associés à une résistance à chaque agent. Ces résultats pourraient améliorer le traitement des patients infectés par le VHC.