Comme beaucoup de grandes découvertes, la protéine PD-1 (Programmed-death 1) a été découverte par hasard par des équipes japonaises en 1992 et ses fonctionnalités ont été décrites dans la décennie qui a suivi: il s’agit d’un régulateur «négatif» de la réponse immune, qui permet de freiner de façon efficace la réponse immune lorsqu’elle fonctionne à grande vitesse… Cela explique que le blocage de PD-1 dans un cadre thérapeutique est à risque d’induire des maladies auto-immunes.
Dans le domaine du cancer, les essais pour renfoncer l’accélérateur ont été réalisés sans succès, raison pour lesquelles on s’est orienté vers la désactivation des freins comme PD-1… Le concept de ralentissement de la progression tumorale par blocage de PD-1 a été mis en œuvre dans les modèles animaux au début des années 2000, et les premiers essais chez l’Homme débuté en 2006 chez des patients en phase terminale de cancers incurables. (Topalian et al. NEJM 2012). Le plus imprévu dans ces études est que les patients répondeurs avaient une réponse très prolongée après la dernière injection, ce qui est très inhabituel dans le traitement des cancers. Dans le mélanome, les effets positifs du nivulomab se prolongent également bien après la dernière administration (Wolchock et al. NEJM 2013). Dans le cancer du côlon, les tumeurs ayant le plus de mutations et les mécanismes de réparation le plus défectueux sont les plus sensibles à l’effet anti-tumoral des anti- PD1 .
Les anti-PD1 sont-ils applicables aux maladies infectieuses? Dès 2003, des expériences sur l’adénovirus ont été menées (Iwai et al. J Exp Med 2003) montrant une amélioration de la réponse antivirale. Chez les macaques, (Velu et al. Nature 2009), les anti-PD1 limitent la multiplication de SIV, et des souris humanisées sensibles au VIH (Seung et al. Plos One 2013) peuvent être traitées efficacement avec des anticorps anti-PD-1.
Les avantages des anticorps anti-PD1 sur le traitement antirétroviraux sont théoriquement l une utilisation sur une période limitée et des effets sur le long terme. Le coût pourrait être nettement plus faible qu’un traitement antirétroviral à vie, même si les Ac monoclonaux anti-PD-1 sont onéreux. La recherche doit avancer dans le domaine des marqueurs substitutifs de l’efficacité de ces traitements. Le blocage de PD-1 entraine une activation mitochondriale dans les tumeurs sensibles, qui peut être mesurée, et c’est donc un parqueur intéressant à développer pour pouvoir prédire l’efficacité du traitement. (Chamoto et al. PNAS 2017). Les Ac anti-PD-1 pourraient être la pénicilline des cancers : la pénicilline ne traitait pas toutes les maladies infectieuses, mais elle a ouvert la porte à une multitudes d’agents qui ont révolutionné le traitement des infections…
Sources : vih.org
Père Lachaise (M2 – M3)