Etat des lieux de la résistance du VIH aux inhibiteurs d’intégrase

Les inhibiteurs d’intégrase représentent la classe « vedette » actuelle des antirétroviraux. Après une première classe (Raltégravir et Elvitégravir) caractérisée par une barrière génétique relativement faible et un degré élevé de résistance croisée, on assiste au développement  et à la mise sur le marché de nouveaux inhibiteurs dits de « deuxième génération » visant à conserver une efficacité vis-à-vis des variants résistants  au RAL / EVG. Le dolutégravir (DTG) est le seul actuellement sur le marché.  Le profil de résistance au DTG est actuellement de mieux en mieux étudié avec un maintien de son activité in vitro sur la plupart des variants résistantes aux INSTI de première génération présentant une seule mutation. La mutation sélectionnée de novo par le DTG est la mutation 263K, rarement trouvée chez les patients en échec de première ligne, sous trithérapie. L’autre INSTI de seconde génération est le Cabotégravir (CAB) de structure très proche du DTG. Cet inhibiteur développé dans une forme injectable, avec une demi-vie longue, peut entrainer in vivo la sélection de mutations Q148 et in vitro des mutations aux codons 146 et 153, profils sélectionnés aussi sous les INSTI de première génération. Enfin, le Bictégravir (BIC) est le plus récent et toujours à l’étude dans plusieurs essais. Sa structure proche du DTG explique certainement la sélection in vitro de la même mutation R263K que le DTG. Avec un faible recul de son utilisation, aucune mutation de résistance n’a été mise en évidence chez les patients en échec de première ligne. En termes de résistance croisée, il est clair que le profil Q148 avec l’addition de mutations secondaires (au moins deux) confère également une résistance aux inhibiteurs de seconde génération. Les mutations associées à la N155H peuvent également affecter leur activité, comme par exemple l’association E92Q/N155H conférant une résistance au BIC. Enfin, des mutations récemment identifiées comme G118R ou H51Y pourraient favoriser la sélection de nouvelles mutations avec une résistance à l’ensemble des inhibiteurs d’intégrase. Cet article met aussi en lumière la différence possible entre la sélection de la résistance in vitro et in vivo notamment pour les inhibiteurs de seconde génération et par conséquent, du danger d’une extrapolation trop rapide avant les résultats des essais cliniques et de leur utilisation en pratique.

Sources : info-vih.com